最详：中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南(2017版)

导 语

随着我国人民生活水平提高和生活方式改变，高尿酸血症的患病率呈逐年上升趋势，已经成为我国重要的公共卫生问题。

高尿酸血症可加重肾脏病的进展和心脑血管并发症的发生，是导致CKD、心脑血管疾病和代谢性疾病发生与发展的独立危险因素。

目前我国尚缺乏针对肾脏疾病高尿酸血症诊治的临床实践指南。为此，我们围绕肾脏疾病高尿酸血症的流行病学、发病机制、诊断与病情评估、治疗等内容，制定《中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南(2017版)》，以指导临床更规范地治疗肾脏疾病患者的高尿酸血症。

注意：本文仅就肾脏疾病高尿酸血症的治疗部分展开。

1、避免摄入高嘌呤食物如动物内脏，控制肉类、海鲜和豆类等摄入(常见食物嘌呤含量见表2)；多饮水，避免饮酒及富含果糖的饮料；低盐饮食，规律锻炼。

2、全面筛查高尿酸血症相关心血管疾病风险并积极控制，包括高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖、冠心病、心力衰竭、外周动脉疾病及吸烟等。

3、避免应用可升高血尿酸的药物，包括噻嗪类和袢利尿剂、某些抗结核药、小剂量水杨酸类药物、某些降糖药(磺酰胺类和双胍类降糖药)、含有乙醇的药物、左旋多巴、环孢素A、他克莫司等(表3)。

4、适当碱化尿液。尿pH 6.2～6.9有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出，尿pH>7.0易形成草酸钙及其他种类结石，因此碱化尿液过程中要密切监测尿液pH值，并及时调整用药方案。常用药物包括碳酸氢钠、枸橼酸及其钾钠合剂等。

5、CKD患者降尿酸药物治疗指征和血尿酸控制靶目标与是否发生痛风、原发病、是否透析、是否合并心脑血管疾病等有关。

6、CKD合并高尿酸血症患者降尿酸药物的选择原则：

(1)对于eGFR<30 ml·min－1·(1.73 m2)－1或接受透析治疗的CKD患者，建议使用抑制尿酸生成的药物。

(2)对于合并肾结石的CKD患者，建议使用抑制尿酸生成的药物。

(3)对于eGFR≥30 ml·min－1·(1.73 m2)－1且不合并肾结石的CKD患者，若24h尿尿酸排泄率<4 200 μmol/1.73 m2，可选择抑制尿酸生成的药物或促进尿酸排泄的药物；若24 h尿尿酸排泄率>4 200 μmol/1.73 m2时，则建议选择抑制尿酸生成的药物。

(4)使用促进尿酸排泄药物的治疗过程中，应充分饮水和碱化尿液，定期随访尿量、尿液pH、尿结晶、尿尿酸排泄率和泌尿系统超声，尿液pH应控制在6.2～6.9，24h尿尿酸排泄率不宜超过4 200 μmol/1.73 m2。

若在尿尿酸排泄率超过4 200 μmol/1.73 m2的情况下血尿酸仍无法达标，应改用抑制尿酸生成的药物；或者减小促进尿酸排泄药物的剂量，并联合应用抑制尿酸生成的药物。

(5)使用别嘌醇前如条件允许，建议进行HLA-B5801基因检测，若为阳性，应避免使用别嘌醇。

对肾功能减退患者，别嘌醇的最大剂量应根据eGFR调整，若在根据eGFR调整的合适剂量下血尿酸无法达标，应改用非布司他或促进尿酸排泄药物，后者也可与别嘌醇联用。

(6)若抑制尿酸生成或促进尿酸排泄药物单药治疗不能使血尿酸水平达标，可以考虑联合治疗。

(7)若抑制尿酸生成药物和促进尿酸排泄药物单药足剂量治疗或联合治疗血尿酸水平无法达标，有条件时可加用或改用尿酸氧化酶。

7、所有降尿酸药物均应从低剂量开始使用，逐渐加量，直到血尿酸降至目标范围。

8、应根据药物的代谢动力学以及患者肾小球滤过率调整药物剂量。

1、降尿酸药物治疗时机

无痛风患者在非药物治疗3个月后血尿酸≥420 μmol/L时可给予降尿酸药物治疗；痛风患者血尿酸≥360 μmol/L、严重痛风患者血尿酸≥300 μmol/L时，应给予降尿酸药物治疗。

2、血尿酸控制靶目标

目前尚没有循证医学证据表明CKD不同阶段最适宜的尿酸靶目标，本指南建议：

合并痛风的CKD患者：建议控制血尿酸<360 μmol/L；

合并严重痛风的CKD患者(痛风石、慢性关节病变、痛风反复发作≥2次/年)：建议控制血尿酸<300 μmol/L；

其他CKD患者：建议控制血尿酸在年龄、性别所对应的正常范围，一般建议血尿酸<420 μmol/L。

不建议应用药物长期控制血尿酸<180 μmol/L。

3、非药物治疗

避免高嘌呤饮食，严格戒饮各种酒类，尤其是啤酒和黄酒；肥胖者，建议采用低热量、平衡膳食，增加运动量，以达到理想体重；保证充分饮水，以保持每日尿量2 000 ml以上；积极控制与高尿酸血症相关的心血管疾病危险因素；避免应用可升高血尿酸的药物。

4、降尿酸药物治疗

（1）抑制尿酸生成的药物：

通过抑制嘌呤分解代谢的关键酶，从而抑制尿酸合成。根据作用靶点不同，目前临床常用的为黄嘌呤氧化酶(xanthineoxidase，XO)抑制剂，可通过抑制黄嘌呤氧化酶，阻断次黄嘌呤、黄嘌呤转化为尿酸，从而降低血尿酸水平。常用药物如下：

1）别嘌醇：别嘌醇及其活性代谢产物羟嘌呤醇分别与次黄嘌呤、黄嘌呤竞争性地与XO结合，从而抑制尿酸的生成，但仅对还原型XO有效。别嘌醇除参与嘌呤分解代谢的调节外，还可参与嘌呤其他代谢的调节，如通过抑制嘌呤核苷磷酸化酶，抑制鸟嘌呤的形成；通过抑制乳清酸核苷酸脱羧酶，干扰嘧啶代谢。

推荐从低剂量开始治疗，一般起始剂量100 mg/d，逐渐增加剂量以使血尿酸达标。剂量应根据eGFR进行调整，具体见表4。

别嘌醇的活性代谢产物羟嘌呤醇通过肾脏排泄，在肾功能减退患者可出现积聚，增加严重过敏反应风险，所以CKD患者应密切监测其不良反应。为避免过敏反应，建议用药前检测HLA-B5801基因。

2）非布司他(febuxostat)：通过与XO非竞争性结合，抑制XO活性，减少尿酸生成，从而降低血尿酸水平。

与别嘌醇比较，非布司他的作用机制有以下特点：对氧化形式和还原形式的XO均有抑制作用，抑制尿酸合成的作用比别嘌醇强，对别嘌醇治疗无效的患者仍可有效；

与别嘌醇相比，非布司他具有非嘌呤分子结构，是选择性XO抑制剂；作用时间较长，适合每天一次用药；

不影响嘌呤和嘧啶的正常代谢；49%通过肾脏排泄，45%通过粪便排泄，属于双通道排泄药物，因此轻中度肾功能减退患者无需调整剂量。

推荐起始剂量20～40 mg/d，如果2～4周后血尿酸没有达标，剂量递增20 mg/d，最大剂量80 mg/d。当血尿酸低于靶目标值60 μmol/L以上时，剂量可酌情递减20 mg/d。

eGFR>30 ml·min－1·(1.73 m2)－1时不需减量，对轻、中度肾功能减退者的疗效优于别嘌醇，并可用于别嘌醇过敏或HLA-B 5801基因阳性者、不耐受和治疗失败的患者，重度肾功能减退患者非布司他需减量并密切监测肾功能。严重肝功能损害者慎用，注意个别患者也发生过敏反应。

（2）促进尿酸排泄的药物：

通过抑制尿酸盐在肾小管的主动重吸收，增加尿酸盐的排泄，从而降低血尿酸的水平。在使用这类药物时要注意多饮水和碱化尿液。

此外，在使用此类药物之前和使用过程中均要测定尿尿酸排泄率，如果患者尿尿酸排泄率超过4 200 μmol·d－1·(1.73 m2)－1[700 mg·d－1·(1.73 m2)－1]或出现泌尿系结石，需减量或停用。

代表药物是苯溴马隆。该药为非选择性抑制尿酸盐阴离子转运体1(human urate- anion transporter, URAT1)和葡萄糖转运蛋白9(glucose transporter 9, GLUT9)活性。主要由细胞色素氧化酶P4502C9转化，少量通过细胞色素氧化酶P4502C19转化，药物相互作用少。

肾功能正常者推荐剂量50～100 mg/d，eGFR 30～60 ml·min－1·(1.73 m2)－1者推荐剂量50 mg/d。eGFR<30 ml·min－1·(1.73 m2)－1慎用，肾结石和急性尿酸性肾病禁用。

治疗期间需增加饮水量(2 000 ml/d以上)，以增加尿量和促进尿酸排泄；可同时使用碱化尿液药物，使尿pH值维持在6.2～6.9，以增加尿酸溶解度；治疗过程中定期随访尿pH值、尿尿酸排泄率、尿结晶和泌尿系统超声，尿尿酸排泄率不宜超过4 200 μmol·d－1·(1.73 m2)－1。

（3）新型降尿酸药物：

1）托匹司他(topiroxostat)：与非布司他结合位点相同，通过与氧化型和还原型XO结合，抑制XO活性，减少尿酸生成。其抑制作用具有选择性，不影响其他嘌呤和嘧啶的合成。

该药100%从肝代谢，代谢产物由胆汁排泄，肾脏安全性高。成年人起始剂量20 mg/次，2次/d，最大剂量80 mg/次，2次/d。

2）促进尿酸分解的药物：尿酸氧化酶可催化尿酸分解为分子量更小、水溶性更高的尿囊素，从而降低血尿酸水平。分为非重组氧化酶和重组氧化酶两类。

非重组氧化酶临床耐受性差，易诱发过敏反应。

重组尿酸氧化酶主要包括黄曲霉尿酸氧化酶(rasburicase，拉布立酶)、聚乙二醇化重组尿酸氧化酶(PEG-uricase)(pegloticase，培戈洛酶)，目前仍未在中国上市。是常规治疗无效患者的药物选择之一，目前还没有肾功能减退患者使用重组尿酸酶的相关数据。

（4）其他具有降尿酸作用的药物：

1）氯沙坦(losartan)：氯沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，具有肾脏保护作用。氯沙坦可以通过抑制URAT1活性促进尿酸排泄，可以明显降低CKD患者的血尿酸水平，并延缓肾脏病进展。

2）钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (sodium glucose transporter 2，SGLT2)抑制剂：目前研究的药物有卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、依帕列净(empagliflozin)，他们均可不同程度地降低血尿酸水平，尤其对2型糖尿病患者而言，不仅可以利于血糖控制，还可以降低血压、减低体重、减小肾小球滤过压，改善蛋白尿。

5、急性痛风发作

CKD患者急性痛风发作时应积极给予抗炎镇痛治疗。既往已在服用降尿酸药物治疗者可不需停药，尚未服降尿酸药物者需等待痛风缓解后适时再给予降尿酸药物治疗。

（1）糖皮质激素：

糖皮质激素是治疗CKD患者急性痛风发作的有效治疗药物。可通过口服、关节内注射、肌肉注射、静脉注射等途径给药。

单关节急性发作，可行关节内注射，以减少药物的全身反应，但应除外合并感染。

对于多关节或严重的急性发作时可使用中小剂量糖皮质激素，如口服泼尼松20～30 mg/d，一般使用7～10 d，或直至症状缓解。

（2）非甾体类抗炎药(nonsteroid anti-inflammatory drugs, NSAIDs)：

由于其肾毒性作用，不推荐首选NSAIDs治疗CKD急性痛风发作。另外，NSAIDs可能增加CKD患者的心血管疾病风险。

因目前缺乏指南推荐其用于CKD人群的安全剂量，eGFR>60 ml·min－1·(1.73 m2)－1患者痛风发作时可谨慎使用NSAIDs，但应避免长期或大剂量使用；eGFR<60 ml·min－1·(1.73 m2)－1患者尽量避免使用NSAIDs药物。

（3）秋水仙碱：

推荐服药方式为0.5 mg/次，3次/d；或首剂1.0 mg，1 h后再用0.5 mg，12 h后2次/d，0.5 mg/次，连续用药至痛风急性症状完全缓解。

若出现消化道症状及时停药，如停药3 h后仍有腹痛、腹泻、恶心、呕吐等，需及时就医。

秋水仙碱有引起急性肾损伤的报道，用药过程中需监测肾功能变化。秋水仙碱20%通过肾脏以原形排泄，重度肾功能减退时半衰期延长2～3倍，因此需根据eGFR调整剂量，eGFR≥10 ml·min－1·(1.73 m2)－1时无需减量，eGFR<10 ml·min－1·(1.73 m2)－1减量50%。

秋水仙碱不能通过透析清除，对于血液透析和腹膜透析患者，推荐剂量为肾功能正常患者的50%，连续性肾脏替代治疗患者无需减量。

秋水仙碱中毒的常见危险因素有年龄>75岁、合用他汀类药物、肾移植、透析等。

1、降尿酸药物治疗时机和血尿酸控制靶目标

血液透析患者的血尿酸水平存在周期性变化，单次透析后下降60%以上。

有关血透患者血尿酸与预后的关系各研究报道差异较大，一般认为非糖尿病肾病、高龄、营养不良的血液透析患者，透析前血尿酸≥540 μmol/L时可给予降尿酸药物治疗，不建议通过药物治疗使透析前血尿酸维持在500 μmol/L以下。

合并糖尿病的血透患者(尤其是同时合并心血管并发症)，透析前血尿酸水平应控制在相应性别和年龄人群的正常范围。

合并痛风患者的治疗时机和血尿酸控制靶目标参考CKD非透析患者。

2、治疗原则

（1）生活方式及饮食结构调整：

参考CKD非透析患者。

（2）提高透析充分性：

充分透析可有效降低血尿酸，应保证透析充分性达标，每周透析3次者单室尿素清除指数(single pool clearance index, spKt/V)>1.4。积极纠正酸中毒。

（3）保护残肾功能：

包括避免使用肾毒性药物、控制单次透析超滤量、及时纠正血容量不足和心力衰竭等。

3、降尿酸药物治疗

尽管原则上透析患者呈高尿酸血症状态，痛风发作频率降低，但仍然需要使用降尿酸药物以将尿酸控制在目标范围并缓解痛风结节。但血透患者因肾小球滤过率降低，促尿酸排泄药物常无效，需使用其他作用机制降尿酸药物。

（1）别嘌醇：需要使用降尿酸药物的透析患者，可选择使用别嘌醇。间歇性血透患者，别嘌醇起始剂量为隔天用100 mg，透析后使用。每日血透患者透析后应追加50%剂量的别嘌醇。

所有类型的肾脏替代治疗在别嘌醇加量期间，均应每2～5周增加50 mg，同时监测透析前血清尿酸浓度。

（2）非布司他：建议血透患者非布司他初始剂量5～10 mg/d，2周后复查血尿酸水平后决定是否需要调整剂量，一般最大剂量40 mg/d，部分研究报道透析患者非布司他最大剂量可用至80 mg/d。对于不达标者应注意严格控制饮食，增加透析清除等。

（3）透析患者使用培戈洛酶同肾功能正常者，起始剂量为每两周静脉注射培戈洛酶8 mg，最大剂量为每两周静脉注射8 mg。

（4）血透患者禁用苯溴马隆、lesinurad、丙磺舒、柳氮磺吡啶。

4、预防痛风发作

秋水仙碱不能被透析滤过，可增加透析患者肌肉-神经毒性。推荐血透患者使用秋水仙碱剂量为0.25 mg/次，2次/周，并严密监测。

血透患者可考虑使用非甾体类抗炎药，但需低剂量使用。

5、痛风发作时的药物使用

（1）秋水仙碱不能被透析滤过，透析患者痛风发作时可单次使用0.5 mg秋水仙碱，一般2周内不重复使用秋水仙碱。

（2）可使用NSAIDs治疗痛风发作。

（3）糖皮质激素：剂量为0.5 mg·kg－1·d－1，并快速减量。如起始剂量为30 mg/d，可每2天减5 mg。

（4）促肾上腺皮质激素(ACTH)：起始剂量为25～50 U口服，根据临床表现决定是否需要重复用药。口服有禁忌者可皮下或肌肉注射。

（5）其他：白细胞介素1(IL-1)抑制剂阿那白滞素(anakinra)的透析清除率<2.5%，透析患者用于治疗痛风发作时应减量至100 mg隔天使用；而卡纳单抗需要进行剂量调整，用量为单次150 mg皮下注射，对于治疗有反应且需要重复使用者，使用间隔至少为12周。

1、降尿酸药物治疗时机和血尿酸控制靶目标

对于合并高尿酸血症的腹膜透析患者，治疗时机为男性>420 μmol/L、女性>360 μmol/L，即当尿酸超过正常范围时开始降尿酸治疗，将血尿酸水平长期控制在<360 μmol/L。

合并痛风患者的治疗时机和血尿酸控制靶目标参考CKD非透析患者。

2、生活方式及饮食结构调整

参考CKD非透析患者。

3、提高腹膜透析充分性

腹膜透析患者有高尿酸血症时透析充分性标准为每周尿素Kt/V≥1.7，每周肌酐清除率(creatinine clearance, Ccr)≥50 L/1.73 m2。

4、保护残肾功能

包括避免使用肾毒性物质，避免血容量不足，酌情使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂，有条件者使用中性pH值、低葡萄糖降解产物的腹膜透析液。

5、药物治疗

药物选择基本同血液透析。

(1)非布司他：在腹膜透析患者中尚无非布司他治疗高尿酸血症的疗效、用法用量和不良反应的数据。

(2)别嘌醇：部分研究报道了在腹膜透析患者中使用别嘌醇。目前尚无针对腹膜透析患者使用别嘌醇的疗效、用法用量和不良反应的数据。

(3)其他药物：腹膜透析患者高尿酸血症合并高血压时，选用氯沙坦治疗可辅助降低血尿酸。

1、肾移植后可发生尿酸排泄率降低常导致高尿酸血症，也有小概率引起痛风性关节炎，尤其使用环孢素抗排异者。因药物(别嘌醇、硫唑嘌呤、利尿剂)可能会影响CKD以及治疗痛风的药物疗效(包括秋水仙碱、NSAIDs、别嘌醇和非布司他)，因此痛风性关节炎较难治疗。

2、肾移植受者使用预防和治疗痛风的药物可能存在风险，故需有经验的医师对可能遇到的问题进行指导。但无需对肾移植受者的无症状性高尿酸血症进行治疗。

3、秋水仙碱和环孢素都会影响P糖蛋白活性，因此使用环孢素或其他P糖蛋白抑制剂的肾移植受者，痛风急性发作期秋水仙碱剂量应限制在0.5 mg/d，且至少3 d内不应重复使用。预防痛风发作时，秋水仙碱剂量应为每天或隔天0.25～0.5 mg(根据肾功能进行调整)，并需密切监测防止秋水仙碱导致的肌神经病或血细胞减少，以减少过量秋水仙碱导致的风险。

4、痛风发作的替代治疗方案包括短期使用NSAIDs和移植受者使用的基础剂量的糖皮质激素。同时糖皮质激素应缓慢减量(减量间隔为10～14 d)以防复发。

5、长期使用降尿酸药物时应谨慎监测

（1）因硫唑嘌呤代谢过程中将6-巯嘌呤转化为6-硫脲酸需要黄嘌呤氧化酶参与，因此使用硫唑嘌呤者应避免使用别嘌醇和非布司他等黄嘌呤氧化酶抑制剂。同时使用硫唑嘌呤和黄嘌呤氧化酶抑制剂引起的6-硫脲酸累积可能导致严重的骨髓毒性。

（2）对于需要使用黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗痛风的患者，推荐使用霉酚酸酯(不影响黄嘌呤抑制剂活性)替代硫唑嘌呤抗器官排异。

6、使用别嘌醇时，推荐根据血清尿酸水平和肌酐水平对别嘌醇进行剂量调整，以将尿酸水平维持在360 μmol/L(6 mg/dl)以下。要密切观察别嘌醇可能的不良反应。

可考虑使用非布司他替代别嘌醇，非布司他的剂量应根据疗效进行调整，而在肌酐清除率>30 ml/min者不需要进行剂量调整。

7、对肾功能正常或接近正常的移植受者，可考虑使用促尿酸排泄药物，尤其是苯溴马隆。

8、氯沙坦是唯一具有促尿酸排泄作用的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可作为肾移植受者治疗尿酸的合用药。

高尿酸血症是手术后和对比剂所致急性肾损伤的危险因素，但降低血尿酸浓度能否减少急性肾损伤的发病尚无共识。

有小样本随机对照研究观察高尿酸血症患者心脏手术前给予拉布立酶，术后两组患者血肌酐水平无明显差异，但拉布立酶治疗组尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白浓度较对照组下降，提示降低术前血尿酸浓度可能对肾小管损伤有预防作用。

建议男性和绝经后女性血尿酸浓度高于420 μmol/L或者非绝经期女性高于360 μmol/L时，在心血管手术或使用对比剂前将血尿酸浓度降至正常水平。

此外，由于急性肾损伤患者容易合并容量过负荷，对于少尿或无尿的急性肾损伤患者，水化和碱化尿液需谨慎。

注：尿酸单位化学换算关系为1 mg/dl＝59.45 μmol/L，参照最新文献并考虑临床方便性，本文按1 mg/dl＝60 μmol/L进行换算。

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来 源 / 中华医学杂志

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